研究案内
高度生殖医療を要する患者さんは年々増加傾向にあります。その治療成績も徐々に改善され続けてきていますが、実際の成績はまだまだ十分とは言えません。高度生殖医療(体外受精・顕微授精および胚移植や胚凍結・融解胚移植)が不成功となる原因は、大きく、1)卵の質の低下と、2)子宮の胚受容能障害の二つに分けられます。我々の施設は、その二つの問題に関して基礎的研究に取り組み、将来的な臨床成績の改善に貢献することを目標にしております。
1 卵の老化メカニズムに対する小胞体ストレスの関与について、および、それを治療ターゲットとした薬物療法の可能性について
我々は、以前より加齢による卵の質の低下の原因を解明するためマウスを使った実験モデルを作成し、研究を行ってきました。実験的に加齢卵を作成すると、卵子でのミトコンドリアで活性酸素の発生による酸化ストレスが起きていることを明らかにしました。この酸化ストレスは細胞内で細胞老化に関与する小胞体ストレス反応を誘導することが知られています。そこで、小胞体ストレスを制御することによって質の低下した卵子の胚発育に改善が得られるかどうか、マウスモデルを用いて検討しています。現在、小胞体ストレス反応の3経路のうちPERK経路の下流においてeIF2αの脱リン酸化を阻害する薬剤を用いることで、胚発育が改善することを明らかにしており、その分子生物学的機序や、加齢卵に対する生殖医療成績の改善へ向けた臨床応用の可能性について、検討しています。
2 子宮内膜の胚受容能調節に対し必要不可欠な機能を持つ、核内受容体転写補助因子の分子生物学的な機能の解明
子宮内膜が胚受容能(受精卵を着床させる環境を整えること)を獲得するためには、卵巣から分泌されるホルモン(エストロゲンとプロゲステロン)が重要な役割を果たしています。それらのホルモンの機能は核内受容体と核内受容体転写補助因子が組織特異的に標的遺伝子の発現を調節することで行われています。我々は、マウスモデルを用い、転写補助因子Ncoa6がエストロゲン感受性調節を介し、子宮の胚受容能獲得に必須な役割を持つことを明らかにしてきました。子宮特異的にNcoa6の発現を抑制すると、マウス子宮ではエストロゲン感受性が亢進し、子宮内膜上皮細胞が異常増殖することで胚の接着障害が生じ、また、内膜間質細胞の脱落膜化が阻害され、結果として女性不妊症をきたすことを報告しています。また、この異常は長期的には子宮内膜の癌化に関与することを明らかにしました。そこで、ヒト子宮でもNcoa6には同様な機能が認められるかどうか検討しております。まず、ヒト子宮内膜癌におけるNcoa6の発現状態を検討し、Ncoa6の発現低下を実際に確認しました。また、ヒト子宮内膜間質細胞の単離培養を行い、in vitroでの脱落膜化誘導実験を行い、Ncoa6は内膜間質細胞の分化誘導に対しエストロゲン感受性調節を介したユニークな働きを示すことを明らかにしています。今後も、その詳細の機能を検討することで、子宮の胚受容能獲得のメカニズムの一端を明らかにし、不妊治療の成績改善へ向けて貢献することを目標に検討を進めています。
3 子宮内膜の免疫寛容誘導機序に与える核内転写因子や腸内細菌叢の影響についての分子生物学的検討。
妊娠が成立するためには、子宮内膜が異物抗原を含む胚を受容する必要があり、そのために免疫寛容を誘導する必要があります。流産を繰り返す不育症の方や、原因不明不妊の方にはこの免疫応答に異常があり、むしろ免疫活性が亢進していることが知られています。しかし、なぜ免疫寛容誘導機序に異常をきたすのか、いまだ明らかではありません。我々は、先ほどのNcoa6の子宮内での機能を検討する過程で、Ncoa6はリンパ球の免疫寛容を誘導する因子の発現を促すことを見つけ出しました。Ncoa6の機能抑制は子宮の胚受容能障害により女性不妊症の原因となることより、その免疫寛容を誘導する因子の機能異常もこの胚受容能調節に関与している可能性があると考えられます。そこで、その因子が子宮内膜局所は血液中において胚受容能を促進するための免疫応答を誘導するか否か、またその詳細な機序について検討を進めております。また、全身性の免疫応答には腸内細菌叢による影響が大きく関与することが知られており、同様に、腸内細菌叢が免疫寛容誘導に与える影響についても検討を行っています。特に、この免疫寛容誘導は、妊娠成立のみならず、妊娠したのちの妊娠高血圧症候群などの合併症の病態にも関与することが知られております。したがって、免疫寛容誘導を促す機序を解明することは、不妊治療のみならず、その後の妊娠中のトラブルを改善させる可能性がある研究で、将来的に生殖医療に関する諸問題の改善に大きく貢献できるものとして期待をもって取り組んでおります。
タイミング指導に始まり、人工授精までの一般不妊治療から、体外受精、顕微授精(ICSI)、胚凍結・融解のARTまで行います。年間約200周期の採卵を行っています。2015年1月より外来改修に伴い、ARTの培養室と採卵室も新しくなりました。当院では、日本生殖医学会生殖医療専門医2名の指導のもと生殖医療専攻医としての研修と、生殖専門医試験の受験資格の習得が可能です。卵のハンドリングからICSIまで指導医、胚培養士と共に行うため、幅広い知識と技術習得が可能な、充実した研修体制をとっています。
また、臨床研究として、妊娠率改善に貢献できる可能性がある治療や検査に積極的に取り組み、その治療成績について検討と報告を続けております。最近では、子宮鏡を用いた子宮内環境の評価に積極的に取り組み、実際の不妊治療成績改善に貢献できるよう検討を続けております。