研究案内
女性ヘルスケア研究チームは2000年に赴任された先代教授の倉智博久先生が立ち上げられたものです。現大阪医科大学産婦人科学教室教授大道正英先生や、前准教授高橋一広先生の指導のもと、主に「エストロゲン」が生殖器以外に及ぼす影響についての研究が連綿と進められてきました。エストロゲンの減少は骨粗鬆症の原因になることは知られていますが、骨以外にもエストロゲンには血管や神経の保護作用もあります。エストロゲンの減少する閉経後はメタボリック症候群の基盤病態のひとつである内臓脂肪蓄積が増加します。最近はエストロゲンの減少がもたらす脂肪細胞の機能解析を行ってきました。
1.血管内皮細胞における作用と機序
(1) ラロキシフェンはエストロゲンと同様に血管内皮細胞増殖作用を示し、AktおよびERK経路を活性化するとともに、一酸化窒素(NO)合成酵素であるeNOSをリン酸化することを明らかにした(J Biol Chem. 2001)。
(2) ヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC)におけるエストロゲンのNO産生促進作用をMPAは阻害するが (Biochem Biophys Res Commun. 2004)、DNGは阻害しないことを明らかにした(Menopause 2010)。またMPAの阻害作用はグルココルチコイド受容体を介する可能性を示した(Fertil Steril. 2011)。
(3) ラロキシフェンは、telomerase活性化およびhuman telomerase reverse transcriptase (hTERT) mRNAの発現を促進することで、血管内皮細胞の増殖を促進することを明らかにした(J Biol Chem 2006)。
2.血管平滑筋細胞における作用と機序
エストロゲンとラロキシフェンは平滑筋細胞に対し、細胞周期の進行を抑制し、また、p38経路を介してアポトーシスを誘導することで、血管平滑筋細胞の増殖を抑制することを明らかにした(J Endocrinol 2003;178:319, J Endocrinol. 2003;178:417)。
3.血管内皮細胞と血管平滑筋細胞への作用の違い
エストロゲン、ラロキシフェンは血管内皮細胞の増殖を促進し、一方血管平滑筋細胞の異常増殖を抑制する。増殖に関与する遺伝子のプロモーター領域に、内皮細胞ではコアクチベーターAIB1をリクルートするのに対し、平滑筋細胞ではAIB1をリリースするとともにコリプレッサーであるNcoRをリクルートすることを明らかにした(Endocrinology. 2007)。
4.神経保護的作用
エストロゲンが神経細胞においてERαを介してPI3-kinase/Aktカスケードを活性化し、アミロイドβによる神経細胞のアポトーシスを阻害するとことを明らかにした(J Endocrinol 2004)。またエストロゲンは、Estrogen→ER→PI3-k/Akt→Rac1、cdc42の活性化→RhoAの不活化という経路を介し、最終的にneurite outgrowth(神経突起伸長)に関与することを明らかにした。
5.内臓脂肪蓄積とその機能
閉経女性の内臓脂肪組織では、11β-hydroxysteroid dehydrogenase (HSD) 1 mRNAの発現が有意に高値であること(図1)、cortisol/cortisone比が有意に増加していることを初めて明らかにした。また閉経後の内臓脂肪では、BMIの増加に伴い生理活性の低いE1が優位になるため、局所の脂肪蓄積に関与するグルココルチコイド活性化が高くなる可能性が想定された(図2)(Menopause 2013)。
閉経群の内臓脂肪で、脂肪酸の代謝産物である中鎖脂肪酸が有経群に比較して高濃度に存在することを、メタボローム解析により初めて明らかにした(図3)。閉経後の内臓脂肪では、脂肪酸代謝に変化がおき、これがメタボリック症候群の発症に関与する可能性が示唆された (Menopause 2014)。
閉経後女性の内臓脂肪組織では、酸化ストレスマーカーである過酸化脂質量が有意に高値であることを、ヒト脂肪組織を用いて初めて明らかにした(図4)。さらにエストロゲンが3T3-L1脂肪細胞において抗酸化酵素遺伝子発現を誘導することによって抗酸化作用を示すことを明らかにした(図5)。閉経後の内臓脂肪組織ではエストロゲン低下による酸化ストレス亢進が起きており、閉経後のメタボリック症候群発症増加と関連していることが示唆された(J Womens Health 2018)。
臨床研究としては、研究チーム発足後から内因性エストロゲンおよびHRTが血管機能に与える作用についての研究が行われてきました。その後、有経女性における卵巣摘出術が身体に及ぼす影響についての前向きコホート研究である「サージカルメノポーズスタディ」を進めてきました。この我々の臨床研究から端を発したと言っても過言ではない、日本産科婦人科学会女性ヘルスケア委員会で行っている「本邦における婦人科術後患者の健康と予後に関する疫学研究: JPOPS」の登録センターとしても携わりました。現在はこの研究結果もふまえて、女性ヘルスケア外来(木曜日・午前)を担当しています。女性医学学会の女性ヘルスケア専門医を中心に診察しています。一般的な更年期、老年期医療に加えて、サージカルメノポーズの方の健康管理を行っています。
研究内容の概要:
最近は、産褥期メンタルヘルスを新たな臨床研究のテーマとして掲げ、「産後うつ病予防」をテーマとした観察・介入研究を進めています。産後うつ病の発症要因は①ホルモンの変化、②遺伝的因子、③社会的因子が挙げられます。当科での観察研究結果から得られた産後うつ病発症危険因子をもとに、いかにして産後うつ病発症予防法を確立するかを模索中です。
1.内因性エストロゲンおよびHRTが血管機能に与える作用
(1) 子宮全摘出時に両側卵巣を摘出すると、血管内皮機能が術後わずか1週間で有意に低下したが、温存群では変化しないことを明らかにし(Maturitas 2003)、さらに、卵巣摘出術後にエストロゲン、ラロキシフェンを使用すると、血管内皮機能が悪化することを予防することを明らかにした(Menopause 2007)。エストロゲンにMPAを併用するとエストロゲンの血管内皮機能の改善作用が阻害されるが、選択的プロゲステロン受容体アゴニストであるジエノゲスト(DNG)を併用した場合は血管内皮機能改善作用が阻害されないことを明らかにした(Menopause 2010)。
(2) 有経女性に見られる年齢依存的な脈波伝播速度(PWV)の増加に比較して、閉経後女性の年齢依存的なPWVの増加は加速していることが明らかにした(Gynecol Obstet Invest 2005)。
(3) 総頸動脈の内膜中膜複合体厚(IMT)は年齢とともに増加するが、HRTを2年以上使用すると、年齢とIMT値には正の相関を認められなくなった(Maturitas 2004)。
2. 有経女性に対する卵巣摘出術が身体に及ぼす影響
(1) 両側卵巣摘出術を施行すると、手術後の6か月から、LDLコレステロールが増加し、術後1年間の骨量減少率は自然閉経に比較し2倍以上であった(Climacteric 2011)。
エジンバラ産後うつ病評価票を用いた産後うつ病発症危険因子の解析
・登録期間:2018年1月~2019年3月
・研究期間:2018年9月~2023年12月
・対象者:2018年1月から2019年3月までに当科産褥一か月検診を受診した褥婦全例
・予定登録症例数:約300例
・試験形態:症例対照研究